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オピオイド
 オピオイドは鎮痛薬です。手術中・手術後の痛み、外傷による痛み、分娩時の痛み(陣痛)等の急性痛や、がんによる痛み、神経が損傷された後などに長期間続く慢性痛に対して鎮痛薬として用いられます。投与方法には経口投与、経直腸投与(坐薬)、経皮的投与(貼り薬)、皮下投与(皮下注射)、筋肉内投与(筋肉内注射)、静脈内投与、脊髄くも膜下腔内投与、脊髄硬膜外腔投与があります。
 ところで、麻薬とオピオイドは意味が異なります※1。オピオイド ではない麻薬※2もあります。一方で、非麻薬性オピオイド鎮痛薬※3もあります。ここではオピオイドについて説明します。オピオイドとは中枢神経や末梢神経に存在する特異的受容体(オピオイド受容体)への結合を介してモルヒネに類似する作用を持つ物質の総称で、植物由来の天然のオピオイド、合成・半合成のオピオイド、体内で産生される内因性オピオイド※4があります。オピオイドが結合する特異的受容体には薬理学的にm, k, dの3種類の古典的なオピオイド受容体があることが知られています。これらの中で鎮痛作用に関して最も重要な役割を果たすのがm受容体※5です。臨床でよく使われるオピオイドにはリン酸コデイン、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、レミフェンタニル、メペリジン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン等があります。m,k,dの3種類のオピオイド受容体に対する親和性は薬剤によって異なります。また、ある受容体には作用しますが他の受容体には拮抗的(拮抗性オピオイド)に作用するものや、 いくら投与量を増やしても最大効果が得られないもの(部分作動薬)もあります。
 オピオイド受容体は脳・脊髄や末梢神経にも存在します。生体に投与したオピオイド鎮痛薬はどこにどのように作用して痛みの伝達を抑制するのは完全に解明されたわけではありません。おそらく、脳、脊髄、末梢神経のいずれにも作用していると思われますが、全身投与したオピオイドの鎮痛作用が脊髄に投与したナロキソン(オピオイド受容体拮抗薬)によって減少するという報告もあり、脊髄後角浅層部※6が鎮痛作用に関する主な作用点と考えられています。この部位は痛みを伝える末梢神経(Ad, C線維)の中枢側終末が多く存在し、エンケファリン、ダイノルフィンなどの内因性オピオイドペプチドやオピオイド受容体が最も高密度で存在する部位でもあります。このような理由により、脊髄後角におけるオピオイドの鎮痛作用機序が最も良く研究されています。また、脊髄硬膜外腔や脊髄くも膜下腔は麻酔科医やペインクリニシャンが硬膜外麻酔や脊髄 くも膜下麻酔によって容易にアクセスできる部位でありますので、脊髄後角におけるオピオイドの作用機序※7を理解することは重要です。一方、脊髄よりも上位にある脳幹部から脊髄後角に下行し、痛覚情報の中枢神経系への入り口である脊髄後角で痛みの伝達を抑制する下行性疼痛抑制系※8が存在します。中脳や延髄のオピオイド受容体が活性化されることにより、この下行性疼痛抑制系が作動します。なぜ、幹部から脊髄後角まで神経線維を送る必要があるのか、なぜそれが生体にとって有利であるのか、考えてみるとおもしろいでしょう。
 オピオイドには鎮痛作用以外に様々な副作用があります。便秘、嘔気・嘔吐、掻痒感、尿閉、眠気、呼吸抑制などです。呼吸抑制はオピオイドの重大な副作用とされていますが、適切に使用する限りはほとんど起こりません。頻度が高い副作用は便秘や嘔気です。掻痒感は特に脊髄硬膜外腔やくも膜下腔にオピオイドを投与したときに起こりやすく、時に術後痛よりも患者を苦しめることもあります。脊髄や延髄のオピオイド受容体を刺激することによって起こり、中枢性の痒みといいます。中枢性の痒みの生理的意義は未だ不明です。
 オピオイドは外傷や手術中・手術後の痛みのような侵害受容性疼痛※9に特に有効で、手術中はレミフェンタニル、フェンタニル、モルヒネが良く用いられます。フェンタニル、モルヒネは静脈内投与、硬膜外・くも膜下投与もされ、術後の硬膜外鎮痛にも用いられますが、レミフェンタニルは神経毒性のため 硬膜外・くも膜下投与は禁忌となっています。
 また、オピオイドはWHO方式がん疼痛治療法※10の中でも中心的薬剤になっています。ペインクリニック領域では癌性疼痛以外の神経障害性疼痛※11やその他の難治性慢性疼痛にもオピオイドが使われます。
※1 オピオイドと麻薬のちがい
以前は麻薬とオピオイドは同じ意味で用いてもあまり混乱は生じませんでしたが、現在では「麻薬」という用語は社会的用語であり薬理学的あるいは分子生物学的用語である「オピオイド」とは意味が違います。「麻薬及び向精神薬取締法」で「麻薬」に指定されている薬剤が麻薬であり、オピオイド受容体とは関係しないものもあります。
※2 オピオイドではない麻薬
一例を挙げますと、ケタミンという麻酔薬はオピオイドではありませんが麻薬です(平成19年1月1日から麻薬)。従って、ケタミンは麻薬性非オピオイド鎮痛薬です。
※3 非麻薬性オピオイド鎮痛薬
ブプレノルフィンやペンタゾシンは臨床で頻繁に用いる薬剤で、麻薬指定にはなっていませんがオピオイド受容体に結合して鎮痛作用を発揮します。
※4 内因性オピオイド
体内で作られ、生理的状況あるいは生体に危機が迫ったときに放出される。エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、エンドモルフィン等があります。
※5 m受容体
d受容体のクローニングの過程でこれらのオピオイド受容体とよく似た構造を持つ第4のオピオイド受容体であるノシセプチン受容体がクローニングされ、内因性アゴニストであるノシセプチンも発見されましたが、生理的役割あるいは臨床的意義はよくわかっていません。中枢神経内にノシセプチン受容体もその内因性リガンドも存在することが証明されましたが、その生理的意義はまだ確立されていません。ノシセプチンを脊髄に投与した場合は鎮痛効果があるようですが、その他の中枢神経に投与した場合には逆に痛みを増強することもあります。
※6 脊髄後角浅層部
脊髄後角は細胞の大きさ、密度、ミエリンが多いか少ないかにより、6層に分けられています。そのうち、1層と2層を浅層部と言います。特に第2層はミエリンが少なく、スライス標本を作ると透き通って見える(写真A矢印)ことから膠様質とも呼ばれています。膠様質細胞は中枢神経系で最も小さい細胞です。膠様質はこのような小さな細胞が密集しています。
J Neurosci. 1999;19:859-867より引用
※7 脊髄後角におけるオピオイドの作用機序
脊髄後角においては痛みを伝えるAd, C線維の末端と末梢からの痛覚情報を受け取る後角細胞自身の両方にオピオイド受容体が存在します。Ad, C線維の末端のシナプス前終末のオピオイド受容体が刺激されると電位依存性Caチャネルが抑制されてシナプス前終末へのCa2+の流入が減少し、グルタミン酸などの興奮性伝達物質の放出が抑制されます。後角細胞の細胞体や樹状突起に存在するオピオイド受容体が刺激されるとKチャネルが開口し、K+の細胞外への流出によって脊髄後角細胞が過分極します。シナプス前終末からの興奮性伝達物質の放出抑制(図1)とシナプス後細の過分極(図2)により、脊髄後角細胞での活動電位発生が抑制され、痛覚情報が脊髄より上位中枢に伝達されなくなります。
図1 脊髄膠様質細胞からのホールセルパッチクランプ記録
後根Ad線維刺激とC線維の電気刺激で誘発される興奮性シナプス後電位(EPSC)がm受容体作動薬(DAMGO)によって抑制される。
Anesthesiology 2007;107:807-812より引用
図2 脊髄膠様質細胞からの細胞内記録
エンケファリンによって膠様質細胞の膜電位が過分極する。
Nature 1983;305:529-530より引用
※8 下行性疼痛抑制系
脳幹部から神経線維が脊髄後角に下行し、そこで痛みの伝達を遮断するシステムです。ノルアドレナリンやセロトニンを伝達物質とする下行性疼痛抑制線維がよく知られていますが、その他にもGABAやドパミンを伝達物質とする下行性疼痛抑制線維もあるようです。下行性疼痛抑制系はオピオイドだけでなく、精神的興奮、精神的集中、恐怖、等でも作動します。興奮したスポーツ選手がけがをしても痛みを感じていないのを見たことがありませんか。
※9 侵害受容性疼痛
組織を損傷する、あるいはその可能性を持った刺激(侵害刺激)によって侵害受容器が刺激されて生じる痛み。外傷、手術後の痛み、癌性疼痛の一部、等。
※10 WHO方式がん疼痛治療法
WHO方式の第1段階ではNSAIDsやアセトアミノフェンを使用し、必要に応じて抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬等の鎮痛補助薬を併用します。WHO方式の第2段階ではリン酸コデインや少量のオキシコドン(5mg製剤)などのオピオイドを用います。第3段階ではモルヒネやオキシコドン、フェンタニルを用います。第2段階・第3段階でも必要に応じて、NSAIDsや鎮痛補助薬を併用します。
※11 神経障害性疼痛
末梢神経・中枢神経の損傷、機能異常が原因となる、もしくはそれによって惹起される疼痛。帯状疱疹後神経痛、外傷や手術による神経損傷、脳卒中、多発性硬化症、等多数。以前、神経障害性疼痛にはオピオイドは効かないのではないかという議論がありました。実際、末梢神経を損傷すると脊髄後角のオピオイド受容体は減少します。しかしながら、神経障害性疼痛でもオピオイドが有効な症例は間違いなく存在します。しかも、進行癌患者よりも少量で著効してしまう神経障害性疼痛患者もいますので、今後はオピオイドが効きにくいとされていた慢性疼痛に対して、オピオイドの選択や副作用対策も含めていかに上手にオピオイドを使いこなすかがペインクリニックの薬物療法のポイントになりそうです。ペインクリニック領域でよく用いられるオピオイドにはリン酸コデイン(散剤、錠剤)、モルヒネ(水剤、錠剤、静注薬)があります。癌性疼痛以外には保険適応はありませんが、モルヒネ徐放製剤、オキシコドン(速放製剤、徐放製剤)、フェンタニルパッチ(経皮吸収剤)も神経障害性疼痛に有効であることがあります。
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