HOME > 医学生のみなさまへTOP > 痛みの治療 > 鎮痛補助薬
鎮痛補助薬
鎮痛補助薬とは
 鎮痛薬とは意識障害を起こさず他の触覚などの諸感覚に影響を与えない用量で選択的に痛みを除去する薬であって,一般には解熱性鎮痛薬【アセトアミノフェン,非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)】および麻薬性鎮痛薬【モルヒネ,フェンタニル,オキシコドン,ペチジン,コデインなど】といった侵害受容性疼痛に対する治療薬を示します.侵害受容性疼痛治療薬は,皮膚・筋組織・内臓器などに対する外的刺激・損傷・炎症によって起こる痛み,外科的治療による疼痛などに奏功します.しかしながら,これらの鎮痛薬だけでは十分対応できないような各種の痛みがあります.知覚受容野からの神経伝達経路そのものが障害されているために発現する神経障害性疼痛は,解熱性鎮痛薬や麻薬性鎮痛薬が効きにくく鎮痛補助薬が奏功する代表的な痛みです.
 鎮痛補助薬とは,解熱性鎮痛薬と麻薬性鎮痛薬の2種類以外で,鎮痛作用を発揮する薬物の総称です.抗うつ薬,抗てんかん薬,抗不整脈薬,局所麻酔薬,NMDA拮抗薬,α2アドレナリン受容体作動薬,ステロイド,ビスホスホン酸塩などが挙げられます.それぞれ作用機序は大きく異なります(表1).痛みの病態に応じて,鎮痛薬,鎮痛補助薬,あるいは両者の併用が用いられます.
鎮痛補助薬が用いられる代表的な病態
 鎮痛補助薬は神経障害性疼痛(図1),複合性局所疼痛症候群,そのほか生理的治癒期間を超えて痛みが遷延する各種の慢性疼痛,骨転移痛をはじめとする一部のがん疼痛など,解熱性鎮痛薬や麻薬性鎮痛薬といったような侵害受容性疼痛治療薬だけでは除痛困難な痛みに対して用いられます.
 よく知られている代表的な病態として特発性三叉神経痛を思い出して見るとよいでしょう.三叉神経痛には解熱性鎮痛薬も麻薬性鎮痛薬も無効ですが,抗てんかん薬であるカルバマゼピンが奏功します1).カルバマゼピンには一般に侵害受容性疼痛に対する鎮痛作用はありませんが,三叉神経の部分的損傷(脱髄など)によって起こる神経線維の電気的興奮性を抑制することによって鎮痛作用を発揮することが知られています.慢性期の帯状疱疹後神経痛に対してもNSAIDsは無効で,外用局所麻酔薬(リドカイン),抗うつ薬,抗てんかん薬などが奏功します1).また,がん疼痛ではさまざまな段階で各種の痛みが現れます.
 疼痛にはさまざまな病態があり,それぞれ有効な疼痛治療薬が異なることを知っておく必要があります
がん疼痛における鎮痛補助薬の有用性
 がん治療の一環として行われる化学療法では,四肢末梢の痛みとしびれ感を特徴とする神経障害性疼痛が起こりやすいことがよく知られています.進行がんでは腫瘍による組織への浸潤や炎症によって侵害受容性疼痛が現れます.進行がんが神経系を巻き込むと神経障害性疼痛が,骨膜に病的組織が現れたり炎症が波及したりすると骨転移痛も合併してきます.鎮痛薬だけで十分に対応できない複雑な痛みには,鎮痛薬(解熱性鎮痛薬および麻薬性鎮痛薬)に鎮痛補助薬を併用することによって鎮痛の質と効力とが格段に改善します2)
鎮痛補助薬による薬物療法の一般原則
 主観的な痛みが改善しても,身体機能や日常生活動作(Activities of Daily Living:ADL),生活の質(Quality of Life:QOL)が損なわれた場合(転倒,歩行困難,嚥下障害,褥瘡形成など)には薬物の副作用による可能性があり,投与量,処方設計,治療継続について再検討を必要とします.鎮痛効果を最大に引き出し,副作用が最小になるよう投与用量を調整します.
 薬物療法が身体へ及ぼす影響と同時に,薬物代謝と排泄に影響するような肝腎機能の変化が新たに生じていないかについても定期的にモニターしなければなりません.血算,血液像,生化学データ,心電図所見の変化(三環系抗うつ薬),血中濃度異常(抗てんかん薬,三環系抗うつ薬)を定期的に検査します.また,多剤併用による薬物相互作用の影響も検討し薬物療法継続の参考にします.
代表的な鎮痛補助薬
 以下にそれぞれの鎮痛補助薬の(1)作用機序,(2)適応,(3)副作用,注意事項,(4)特記事項について述べていきます.
1. 抗うつ薬
抗うつ薬として,三環系抗うつ薬(tricyclic antidepressants:TCA)や,セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害薬(serotonin noradrenarine reuptake inhibitors:SNRI)などが神経障害性疼痛をはじめとする慢性疼痛に有効であることが知られています.
(1) 作用機序:
中枢神経系におけるノルアドレナリン,セロトニン再取り込みを阻害し,下行性疼痛抑制系の賦活によって鎮痛作用を発揮します.TCAではこのほかナトリウムチャネル遮断作用,カルシウムチャネル遮断作用などもあり,末梢レベルでも神経障害性疼痛を抑制します.
(2) 適応:
神経障害性疼痛,慢性腰痛,線維筋痛症,そのほか中枢性下行性抑制系の鎮痛作用を期待する場合に用いられます.疼痛表現では,“持続的で焼けるような”“締め付けられるような”“びりびりする,電気が走る”といった痛みに有効です.
(3) 副作用,注意事項:
TCAでは吐き気,尿閉,めまい,体重減少,SNRIでは吐き気などが代表的な副作用です.TCAは,心電図異常,排尿障害,緑内障,自殺念慮,けいれん性疾患のある症例では,既存の病状を悪化しないよう,頻回にモニターしながら慎重に使用しなければなりません.
(4) 特記事項:
TCAでは過量服薬が致命的である(1週間分であっても危険)ため自殺念慮のある患者で処方に十分な注意が必要です.
2. 抗てんかん薬
(1) 作用機序:
ナトリウムチャネル遮断(カルバマゼピン,フェニトイン),カルシウムチャネルα2δチャネル作動(ガバペンチン),GABA系賦活(クロナゼパム,バルプロ酸)などによって効果を示します.抗てんかん薬といってもそれぞれの薬物で作用機序,代謝臓器,消失半減期が大きく異なり,疼痛の病態や個々の患者によって使用法が異なります.
(2) 適応:
知覚異常(異常感覚,知覚過敏,知覚鈍麻,知覚脱失)を伴い,“電撃痛,電気が走る”,“しびれる”,“焼けるような”といった神経障害性疼痛治療に有効です.三叉神経痛に対しては,カルバマゼピンが,それ以外の神経障害性疼痛に対しては,ガバペンチンが第一選択薬として推奨されています.
(3) 副作用,注意事項:
主な問題はめまい,眠気,ふらつきがあります.一般に少量から開始し,徐々に増量していきます.カルバマゼピンではときに重篤な血液像異常,薬疹を来たすことがあります.
3. 抗不整脈薬(リドカイン,メキシレチン,フレカイニド)
(1) 作用機序:
損傷神経および隣接神経に異常増殖するナトリウムチャネル由来の発火を抑制します.
(2) 適応:
神経障害性疼痛.糖尿病性神経障害に伴う自覚症状にメキシレチンが承認されています.リドカイン外用薬は副作用がほとんどなく,局所の神経障害性疼痛(帯状疱疹後神経痛,外傷後の表在性神経障害性疼痛)には第一選択薬として有効です1) 3).適応は抗てんかん薬と同じで,注射製剤(特にリドカイン)は,経口困難な症例,重症症例に有用ですが,経口薬の効果は抗てんかん薬ほどではありません1)
(3) 副作用,注意事項:
心刺激伝導系障害者では禁忌です.メキシレチンでは消化器症状,嘔気,めまい,フレカイニドで霧視があります.いずれも肝代謝で,肝機能低者では中毒症状を呈しやすく,フレカイニドでは最も重篤な副作用は致命的不整脈です.
4. NMDA受容体拮抗薬(塩酸ケタミン,デキストロメトルファン,イフェンプロジル)
興奮性アミノ酸による侵害刺激受容と感作を遮断して強力な鎮痛作用を発現します.麻薬性鎮痛薬の身体耐性を拮抗し,鎮痛効力を増強するため,塩酸ケタミンはがん疼痛治療に不可欠です.治療域が狭く,有害な中枢作用(鎮静,精神症状など)と,これ自体の身体依存性のため,慢性疼痛への応用は限られます.
5. α2アドレナリン受容体作動薬(チザニジン,クロニジン)
脊髄レベルで交感神経からのカテコルアミン放出の抑制,カルシウムチャネル作用,興奮性アミノ酸放出抑制など複数の機序で抗侵害作用を表します.チザニジンは痙縮を含む疼痛,筋筋膜痛,急性腰痛,緊張性頭痛に有効です.
6. GABAB受容体作動薬(バクロフェン)
痙縮による疼痛(多発性硬化症,脊髄損傷)に筋弛緩作用があり鎮痛効果が得られる.経口または持続髄腔内投与が行われる.副作用として,めまい,眠気,倦怠感,起立性低血圧があり低用量から滴定増量します.突然の中止で退薬症状(幻覚,けいれん)が起こることがあります.
7. ステロイド
副腎皮質ホルモンである糖質ステロイドは強力な抗炎症作用と抗浮腫作用によって各種炎症性疼痛を軽減します.
(1) 作用機序:
炎症反応の初期の段階でホスホリパーゼA2の阻害とアラキドン酸の放出を抑制することで,血管透過性・活性化酸素産生・白血球遊走などをそれぞれ抑制し,強力な抗炎症作用と抗浮腫作用を発揮します.(組織損傷により細胞膜酵素であるホスホリパーゼA2が活性化されると、細胞膜リン脂質のアラキドン酸が遊離され,一連の炎症関連化学物質が多数生産される現象が引き起こされます.この現象はアラキドン酸カスケードと呼ばれ,このカスケードには,プロスタグランジンやトロンボキサンを合成するシクロオキシゲナーゼ経路とロイコトリエンを合成するリポキシゲナーゼ経路があります.)NSAIDsはシクロオキシゲナーゼ経路を阻害し,鎮痛と抗炎症をもたらしますが,ステロイドはさらに,反応の初期段階で両経路を阻害するために,NSAIDsよりも抗炎症作用が強力です.炎症性メディエータの産生を抑制する以外にも細胞膜安定化と組織膨化抑制をもたらし,炎症細胞自体の機能も抑制します.
(2) 適応:
炎症による疼痛,炎症性浮腫や組織膨化によって誘発される疼痛に用いられます.リウマチ膠原病疾患,炎症と疼痛を伴う神経疾患,がん疼痛(骨転移,リンパ浮腫,神経浸潤),神経損傷急性期(頭蓋内圧亢進,脊髄損傷,末梢神経損傷)にはステロイドが奏功します.
(3) 副作用,注意事項:
高血糖,感染誘発,消化性潰瘍,気分変調(抑うつ)などの副作用に注意する必要があります.慢性的にステロイドを服用すると,クッシング症候(中心性肥満,満月様顔貌,多毛,糖尿病,骨粗鬆症ほか)が誘発され,また突然の使用中断によって急性副腎不全といった離脱症状が発現する可能性があります.そこで鎮痛目的には期間を限定した経口的漸減療法や経静脈的大量パルス療法で用いられるのが一般的です.
(4) 特記事項:
全身投与以外には,神経ブロックに用いて直接炎症神経に作用させ,神経炎や神経浮腫を治療する方法も非常に効果的です.
8. ビスホスホン酸塩
損傷骨表面に結合し,破骨細胞を阻害し破壊します.骨粗鬆症,骨髄腫,骨転移による痛みと骨折の進行を抑制します.すべてのビスホスホン酸塩は潜在的な腎毒性があるため,投与前後で血清クレアチニン値をモニターし,クレアチニン値が3mg/dl以上の腎障害者には用いないようにします.低カルシウム血症,PTH上昇にも注意が必要です.経口薬では食道潰瘍,静注薬では軽度発熱,まれに顎骨壊死の可能性があります.骨吸収抑制活性は,ゾレドロン酸(適応は悪性腫瘍)が最も高く,以下リセドロン酸,アレンドロン酸水和物とつづきます.
表1.鎮痛補助薬の種類,作用機序,用途
鎮痛補助薬 作用機序 代表的な薬物
抗うつ薬
三環系抗うつ薬
SNRI*
中枢神経系にある下行性疼痛抑制経路の賦活
(セロトニン,ノルアドレナリン再取り込みを阻害)
トリプタノール
ノルトリプチリン
ミルナシプラン
抗てんかん薬 GABA系賦活,GABA再取り込み阻害
ナトリウムチャネル遮断
カルシウムα2δチャネル作動
興奮性アミノ酸減少,抗炎症作用
カルバマゼピン
ガバペンチン
クロナゼパム
フェニトイン
バルプロ酸
ゾニサミド
抗不整脈薬
局所麻酔薬
ナトリウムチャネル遮断
ナトリウムチャネル遮断
リドカイン
メキシレチン
NMDA受容体拮抗薬 NMDA受容体遮断 ケタミン
イフェンプロジル
α2アドレナリン受容体作動薬 α2-アドレナリン受容体賦活 クロニジン
チザニジン
GABAB受容体作動薬 GABAB受容体作動,中枢性筋弛緩 バクロフェン
ステロイド 細胞膜安定化による炎症性疼痛促進物質の
放出抑制
(プロスタグランディン,ロイコトリエン抑制)
プレドニン
メチルプレドニゾロン
デキサメタゾン
ほか
ビスホスホン酸塩 破骨細胞の活動抑制 ゾレドロン酸水和物
ほか
図1.
 以下の図は鎮痛補助薬が奏功する代表的疾患である神経障害性疼痛の発現機序を表しています.脊髄から末梢へのびる神経の幹の部分で断裂が起こると,Aのように段端部に神経腫(neuroma)が発生することがあります.ここではナトリウムイオン,カリウムイオンの出入りが異常で神経の興奮性が亢進しています.Bの脊髄後根神経節では交感神経線維が発芽して神経線維を取り囲むように入り込んでいる様子が伺えます.C.末梢神経線維が損傷されると,末梢から各種の疼痛信号(セロトニン,興奮性アミノ酸など)が中枢側に送られ,脊髄後角レベルではさまざまな遺伝子発現,NMDA受容体の賦活,各種キナーゼ・タンパクの発現が促進されます.
 末梢神経損傷はそれ以外にも,灰白質においてマイクログリアの造成を促し,マイクログリアを介してインターロイキン1,TNF-αなど,神経伝達に影響を及ぼす因子が放出されます.これらの結果,神経障害性疼痛(軽く触れても異常疼痛が誘発されるなど)が発症すると考えられています.
(文献 3)より引用改変)
文献
1) Dworkin RH, O'Connor AB, Backonja M, et al.; Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain. 2007 Dec 5;132(3):237-51.
2) Tesfaye S, Selvarajah D.; Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med. 2005 Jun 23;352(25):2650-1
3) Moulin DE, Clark AJ, Gilron I,et.al.; Canadian Pain Society.: Pharmacological management of chronic neuropathic pain - consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag. 2007 Spring;12(1):13
次へ